Nel confronto politico tra Chiesa e Impero la morte improvvisa di Federico II riaprì la disputa. Papa Innocenzo IV (1243-1254) cercò di svincolarsi dalla morsa sveva, appoggiandosi ai baroni rivoltosi del regno e cercando una figura di principe a lui fedele da mettere sul trono che era stato di Federico II.

L'azione del papa a livello europeo si mosse in direzione della Francia e dell'Inghilterra. Innocenzo IV offrì nel 1252 il regno di Sicilia a Carlo d’Angiò, fratello di Luigi IX il Santo re di Francia, e a Riccardo di Cornovaglia, fratello di Enrico III d’Inghilterra, i quali si dimostrarono alquanto freddi, dovuto alle condizioni pesantemente onerose dell'offerta.

Il 21 maggio 1254 morì l'imperatore svevo Corrado IV (legittimo successore di Federico II), il quale governava il regno di Sicilia per mezzo del fratellastro Manfredi.

Il 25 maggio 1254 il re inglese Enrico III accettò l'offerta per suo figlio Edmondo di Lancaster, presto nominato ufficialmente Edmundus Dei gratia Siciliae rex. Ciononostante il Parlamento inglese continuava a nutrire forti dubbi sull'avventura siciliana.
Il 7 dicembre 1254 moriva papa Innocenzo IV. Il successore Alessandro IV (1254-1261) fece sua la politica portata avanti dal predecessore, continuando nelle ripetute sollecitazioni alla corona inglese.

Iniziarono nel regno una serie di rivolte: quella delle città siciliane, tra cui Messina, sostenute da Innocenzo, rappresentato dal vicario pontificio fra’ Rufino da Piacenza, violentemente stroncata da Federico Lancia e da Enrico Abate, su ordine di Manfredi, nella battaglia di Favara del 1256 con le truppe pontifice, dove fu preso prigioniero lo stesso fra’ Rufino; quella di Pietro Ruffo, presto deposto dalla carica di maresciallo e ucciso a Terracina nel 1257 da un sicario di Manfredi.

Perdurando le trattative, Manfredi, nel 1258, sparsa la voce che fosse morto il leggittimo successore di Corrado IV, Corradino di Svevia, si fece incoronare a Palermo re di Sicilia. Il parlamento siciliano, nonostante la scomunica della Santa Sede a Manfredi (1254), ratificò l'incoronazione, sottolineando la Voluntas Siculorum ancora una volta.

Ancora una volta la Chiesa tentò di mutare il corso delle vicende, fomentando rivolte contro gli svevi: a Trapani nel 1260, e quella di Giovanni da Coclearia a Centuripe nel 1261.

Nelle lunghe trattative tra corona inglese e Santa Sede si cercò persino di realizzare il matrimonio di Costanza di Svevia figlia di Manfredi con Edmondo di Lancaster. La principessa, invece di quest'ultimo, sposò Pietro III d’Aragona nel 1262.