Se la Sicilia fu considerata un rifugio da papa Vigilio quando le sorti della guerra greco-gotica volgevano al peggio, è evidente l’importanza dell’isola in quel frangente (papa Vigilio vi morì nel 555). Questa importanza crebbe quando la Sicilia fu oggetto del lavoro sapiente di San Gregorio Magno (590-604). La guerra nell’alta Italia tra i Bizantini e i Longobardi (venuti in Italia nel 568 con Alboino) era lontana, e San Gregorio si concentrò sul tentativo di far rinascere l’isola, per altro oggetto di una pesante tassazione. Fece istituire Conventi e promosse gli studi umanistici, che allora erano monopolizzati dagli ecclesiastici. La sua opera era talmente importante, che nel VII secolo divennero papi ben quattro siciliani: Sant’Agatone, (organizzò il sesto concilio ecumenico della Chiesa); San Leone II, Conone e San Sergio I. Quest’ultimo tenendo testa all’imperato­re bizantino Giustiniano II, sollevò la dignità pontificia al livello imperiale. Anche nel secolo successivo, diverrà papa il siciliano Stefano III, importantissimo nella contesa tra Carlo Magno ed i Longobardi.
Sotto il regno di Eraclio I, a metà del VII secolo, la Sicilia diventò un thema, cioè una delle circoscrizioni, che furono create, al fine di rinnovare l'assetto amministrativo dell’Impero.
Pochi sanno che Siracusa divenne la capitale dell’Impero romano d’Oriente per cinque anni, dal 663 al 668. Il pericolo incombente degli Arabi, da una parte, che già si erano impossessati delle province orientali e meridionali dell’impero e ora imperversavano con le loro navi nel Mediterraneo e nell’Egeo, e dall’altra la creazione del regno dei Bulgari a nord e della discesa degli Slavi dei Balcani verso le coste del mare Egeo, sempre a nord, tutto consigliò l’imperatore bizantino Flavio Eraclio Costantino III (chiamato Costante II), a porre la nuova sede dell’impero in Sicilia. Probabilmente, vedendo questi sviluppi, Costante sognava anche di riportare la capitale del suo impero a Roma.
Costante decise di trasferire da Costantinopoli a Siracusa, oltre che la corte, anche la zecca e gli uffici imperiali. La sua presenza e il compito di sostenere economicamente  l’intera corte, con il pagamento di nuove tasse, provocò, com’era naturale, il malcontento tra i siciliani. Nacque la voce che Costante II fosse colpevole dell’assassinio di papa Martino I (da lui esiliato nel Chersoneso Taurico, cioè in Crimea). Tale voce era, per giunta, sostenuta dal carattere dell’imperatore, definito come un prepotente e un sanguinario, tanto che al confessore Massi­mo fece tagliare la lingua e la mano destra. Non solo:  l’antico croni­sta Giovanni Cedreno narra, infatti, che il fratello Teodosio  era stato ucciso per ordine di Costante II, e che il morto gli apparisse la notte, per tormentarlo, porgendogli un bicchiere colmo di sangue e invitandolo a berlo.
Tra le colpe di Costante II vi fu anche quella di professare il monotelismo, una interpretazione deviante sulla natura umana e divina di Cristo, creata dal patriarca di Costantinopoli Sergio (610-638) e dall'imperatore stesso. Nel 649 Costante promulgò l’editto, il Typos, in cui vietava qualsiasi studio e ragionamento cristologico e teologico sul monotelismo. L’impedimento non poteva essere accettato dalla Chiesa di Roma. Papa Martino V convocò un Concilio nel Laterano, che considerò il monotelismo un’eresia.
Costante cercò di imporre, comunque, la sua nuova visione religiosa. I cristiani che non aderivano venivano crudelmente perseguitati. Addirittura affidò il compito all'esarca Olimpio di sopprimere il Papa. Questi non riuscì a portare a termine l’incarico e poco dopo morì nella difesa dell’isola da una scorreria dei saraceni. Il suo successore, Callinico, non uccise il Papa, ma, arrestatolo lo, portò in esilio. Tuttavia la controversia non terminò ad opera di Callinico, perché la resistenza popolare non si era affatto quietata. Il monotelismo fu, infatti, ufficialmente condannato dal  III Concilio di Costantinopoli (680-681).
Probabilmente l’attacco religioso al credo romano, nascondeva anche uno scontro di potere. La Chiesa, già nel VI secolo, possedeva diverse proprietà in Sicilia. I papi Pelagio II e Gregorio Magno istituirono i rettori, che, prima di partire, eseguivano il giuramento, davanti al corpo di San Pietro, di adoperarsi per i poveri e i bisognosi. In Sicilia vi erano due rettori: uno a Palermo, l’altro a Siracusa.