La Città è coinvolta nei conflitti feudali per la conquista del potere. Nel 1523 il principe Pignatelli, Viceré, vi soffocò la congiura dei fratelli Imperatore, iniziando i lavori per un’altra cortina muraria, che continuarono col successore Lorenzo Suarez de Figueroa, ‘La cinta spagnola’, che recinge la Cittadella con il trecentesco Palazzo dei Giurati, che diverrà residenza del Senato, ed il Palazzo dei Vicerè, la chiesa del SS. Salvatore (1616) con l’annesso Monastero dei Benedettini, il Duomo (1608), innalzato dopo che quello precedente - dedicato a S.Nicola - venne demolito per fare posto alla cinta muraria. All'interno delle nuove mura ci sono le case del Borgo medievale, un tessuto minuto di abitazioni protette.

Il viceré Ferdinando Gonzaga, nel 1539, vi si rifugiò dopo l’insorgere di una rivolta popolare nella vicina Messina. Nel luglio 1544 riuscì a resistere ad un assalto dall'armata saracena di Hajreddin Barbarossa. Per tutta risposta, nel 1571, proprio Milazzo e Messina, con i loro porti, fecero da base per la raccolta delle navi dell’armata cristiana agli ordini di Don Giovanni d'Austria, che, affrontati gli arabi, li sconfisse definitivamente nella gloriosa battaglia navale di Lepanto.
Posteriormente, a causa della guerra franco-spagnola, importante piazza d'armi per gli Spagnoli durante la rivolta di Messina (1674-1676), la città di Milazzo fu capitale amministrativa della Sicilia, durante, appunto, tale periodo..

Sempre per l’importanza del suo castello e delle sue strutture difensive, nel 1718 (nel 1713 la sovranità della Sicilia era passata a Vittorio Amedeo II di Savoia), fu base per gli Austro-piemontesi proprio contro gli attacchi spagnoli, capitanati dal Viceré spagnolo Marchese di Lede, primo obiettivo Milazzo  per la riconquista della Sicilia. Nel durissimo assedio molte architetture importanti del patrimonio storico e monumentale della città, furono o distrutte o danneggiate.
Successivamente fu importante piazzaforte per Inglesi nel corso delle guerre napoleoniche (1805-1815), ospitando flotta e truppe.

La storia ricorda i moti risorgimentali del 1821 e del 1848 e la battaglia decisiva (20 luglio 1860) tra i Mille di Garibaldi e l’esercito borbonico che aprì le porte alle successive vittorie che portarono all'Unificazione Italiana. Purtroppo sul finire dell'Ottocento (1880) il Castello perse d’importanza strategica e fu adibito a carcere giudiziario, e con questa destinazione rimarrà fino alla metà del secolo XX. Esso, infatti, fu utilizzato come campo di prigionia per i militari austro-ungarici, durante la Prima Guerra Mondiale, e luogo di detenzione politica, durante il periodo fascista. Fino al maggio 1960, rimase carcere mandamentale.

Nel 1943 Milazzo è, naturalmente, coinvolta nell'invasione della Sicilia da parte degli Alleati. Fu oggetto di pesanti bombardamenti a causa dell’importanza del suo porto, come molte altre città siciliane. Fu liberata dalle truppe, il 14 agosto 1943, del 15º gruppo tattico reggimentale della III divisione di fanteria americana.

Al di là delle vicende dirette del Castello, il centro storico della Città di Milazzo si forma tra il XIV ed il XV secolo con la graduale espansione verso l'istmo dell'abitato sorto in età medioevale, che porterà nei due secoli successivi, all'attuale assetto urbanistico ed architettonico consolidatosi nella seconda metà del Settecento

Dopo il 1860 con l’abbattimento delle mura e dei bastioni spagnoli inizia l'ulteriore espansione della Città contemporanea. che vede l'edificazione di bellissimi palazzi patrizi e ville Liberty