Si fa risalire il popolamento di quest'area all'epoca neolitica, La fondazione della città in epoca greca fu dovuta agli abitanti di Zancle (Ζάγκλης), oggi Messina.

Gli Zanclei fondarono la sub-colonia in una penisola e promontorio, tutto proteso verso l'arcipelago delle isole Eolie, Mýlai (Μύλαι), chiamata dai Romani Mylæ e, poi, dagli Arabi Melaz (ﺰﻠﻣ), quindi Milazzo.

L'acropoli sorgeva sulla collina, che sovrastava il centro abitato ai piedi e lungo la collina, dove oggi si trova il Borgo Antico. La necropoli sull'istmo che delimita il promontorio, dove c'è il centro abitato odierno.

La polis greca ebbe notevole importanza commerciale per gli intensi scambi con le Isole Eolie, le colonie cartaginesi della Sicilia occidentale ed i fenici.
Posta in una zona altamente strategica fu luogo di scontro tra i Romani e i Cartaginesi: Nella famosa battaglia navale del 260 a. C. il comandante Caio Duilio sbaragliò gli avversari. Successivamente fu teatro dello scontro della flotta di Sesto Pompeo e quella di Ottaviano Augusto. L'epica battaglia, vinta dalla flotta di quest'ultimo, riconsegnò la Sicilia ai romani; Ottaviano Augusto assegnò a Milazzo l'aquila romana, attuale simbolo della città.